Действующие лица - Клеопатра, Рабинович
К. Скажите, кто меж вами купит ценою жизни ночь мою?
Р. Ценою жизни?
К. Да.
Р. И всего одну ночь?
К. Ну, две...
(Занавес)
В. Шендерович. "Мини-спектакли"
Sildenafil citrate (trade name "Viagra") is a first and a new class of orally effective treatments for erectile dysfunction. During sexual stimulation, nitric oxide (NO) is released from the cavernous nerves into the cells of the penile erectile bodies. NO activates in turn its "second messenger", the substance cyclic guanosine monophosphate (cGMP), find the latter induces the vasorelaxation and blood filling of the erectile bodies. Orally administrated sildenafil competitively inhibits phosphodiesterase type 5 (PDE5), which physiologically inactivates cGMP in the erectile bodies. Thus, silenafil increases in men with erectile dysfunction the NO-stimulated cGMP concentration and, thereby, improves erection. Sildenafil was clinically tested during several years. In March 1998 "Viagra" was approved by FDA for marketing in the United States as an oral tablet for erectile dysfunction in men. However, inspite of the approval, "Viagra" rises to prominence as a "drug for death". A number of letal accidents after using of "Viagra" was reported in mass media. New experiments were conducted. This article describes the mechanism of sildenafil action, and discusses the problem of "Viagra" safety.

Сравнительно небольшой ассортимент мужской косметики говорит о том, что представителей сильного пола не очень беспокоит появление морщин. Вот выпадение волос, судя по всему, их огорчает гораздо больше. И все же, даже с лысиной мужчины в конце концов примиряются, так как чрезмерное внимание к своей внешности для них не характерно. Другое дело - потенция. Возрастное ослабление половых функций, переходящее в неспособность заниматься любовью, может ввергнуть в депрессию самого уравновешенного человека. В этом и кроется причина ажиотажа, который возник вокруг "Виагры" - нового и эффективного средства от импотенции.

Слухи о том, что одна синенькая таблетка способна превратить любого мужчину в Казанову, перемежались страшными историями. Рассказывали, что счастливцы порой расплачивались жизнью за наслаждение, и что число жертв этой новоявленной Клеопатры постоянно растет...

Недавно "Виагра" появилась в российских аптеках. Интересно, что у нас она продается совершенно свободно, в отличие от Запада, где при покупке "Виагры" спрашивают рецепт. В прессе уже замелькали первые статьи, в которых содержатся предостережения против применения "Виагры". При этом никто не сделал попытки рассказать о механизме ее действия и о том, чем обусловлен риск при ее применении. Это достаточно хорошо объяснимо, так как механизм действия "Виагры" несколько труден для восприятия. И тем не менее без знания этого механизма невозможно выбраться из атмосферы слухов и сенсаций, которыми продолжает обрастать новый препарат.

Все началось с NO (nitric oxide). В 1987 году доктор Salvador Moncada с соавт. опубликовал в журнале Nature статью, где были представлены доказательства, что фактор, расслабляющий сосуды (endothelium-derived relaxing factor - EDRF), и окись азота - это одно и то же. До этого предположение о тождественности EDRF и NO высказал Robert Furchgott с соавт. в 1986 году 1 (именно эта группа ученых и получила за открытие Нобелевскую премию). В 1988 году Moncada с соавт. показывает, что клетки эндотелия способны синтезировать NO из L-аргинина с помощью фермента NO-синтетазы.2 Как выяснилось позже, клетки эндотелия - лишь один из немногих источников окиси азота в организме. В частности, способность синтезировать окись азота была обнаружена у нейронов, нейтрофилов3, активированных макрофагов4 и фибробластов кожи5.
Если столь многие клетки тратят энергию на синтез NO, то, по-видимому, она выполняет в этих клетках какую-то важную и универсальную роль. Что же делает эта маленькая подвижная молекула, которая легко проникает через все тканевые барьеры и которую не может остановить ни одна клеточная мембрана? Оказывается, она является мессенжером (message (англ.) - послание), или связным, сообщения которого позволяют гладким мышцам кровеносных сосудов (и других органов) быстро реагировать на различные изменения в организме. Конечно, у окиси азота должен быть какой-то рычаг, которым она воздействует на гладкомышечные клетки. Таким рычагом является цГМФ (циклический гуанозинмонофосфат).
Циклические нуклеотиды, к которым относятся цГМФ и цАМФ, - очень интересные молекулы. Они образуются в клетках из свободных нуклеотидов АТФ и ГТФ. Преобразование нуклеотидов в циклическую форму коренным образом меняет их функции. Если АТФ и ГТФ служат главным образом источником энергии, то цАМФ и цГТФ являются важными внутриклеточными регуляторами. В частности, повышение концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках вызывает расслабление гладких мышц, в результате чего сосудистый тонус падает. Практически все факторы, расслабляющие сосуды (кальмодулин, ацетилхолин, брадикинин и т.д.), влияют на концентрацию внутриклеточного кальция, от которой, в свою очередь, зависит активность NO-синтетазы. Активация NO-синтетазы приводит к повышению концентрации NO, а NO активирует фермент, катализирующий превращение ГТФ в цГМФ. Таким образом, уровень цГМФ в клетке зависит от активности NO-синтетазы и, следовательно, от концентрации NO. Цепочку событий, связывающую NO и сосудистый тонус, можно схематически изобразить так (схема 1).
Расширение сосудов, вызванное взаимодействием NO и цГМФ, почувствовал на себе каждый, кто когда-либо принимал нитроглицерин. Нитроглицерин является донором NO, а следовательно, влияет на концентрацию цГМФ в гладкомышечных клетках. Повышение концентрации цГМФ приводит к расслаблению гладких мышц и расширению сосудов.
С эволюционной точки зрения сосудосуживающие реакции, вызывающие повышение артериального давления, гораздо важнее сосудорасширяющих, ведущих к гипотонии. В природе каждое живое существо должно уметь быстро переходить от покоя и расслабления к активной мобилизации (например, стадо антилоп, пасущихся на лугу, должно быть всегда готово к появлению тигра). Прямоходящим существам, к которым относится человек, сосудистый тонус особенно необходим, так как им нужно обеспечивать бесперебойное снабжение мозговой ткани кислородом. Поэтому сосуды постоянно находятся под воздействием вазопрессорных веществ. Вот почему, как только концентрация цГМФ падает, гладкие мышцы снова сокращаются.
Обилие вазопрессорных механизмов в организме человека создает условия для гипертонической и ишемической болезни. Одним из способов борьбы с этими патологиями являются доноры NO, к которым и относится нитроглицерин. Некоторое время назад ученые занялись проблемой расширения сосудов с другого конца, попытавшись создать вещество, которое препятствовало бы разрушению цГМФ в клетках. Это позволило бы добиться стойкого снижения давления у гипертоников и улучшения состояния у больных с ишемической болезнью сердца. В 1992 году был синтезирован цитрат силденафила, который избирательно блокировал фермент фосфодиэстеразу-5 (ФДЭ5). Правда, ФДЭ5, разрушающая цГМФ и снижающая его концентрацию, сосредоточена не в сосудистой ткани, а в пещеристых телах полового члена.6 Так родилась знаменитая "Виагра", о которой мир узнал только в 1998 году. Возможно, сами разработчики нового средства сначала не догадывались, что создают сенсацию.
Как это ни парадоксально, для того чтобы возникла эрекция, необходимо расслабление, а не наоборот. Расслабление гладких мышц позволяет крови войти и заполнить пещеристые тела, в то время как тонус гладкой мускулатуры препятствует этому. Гладкие мышцы, как мы уже знаем, реагируют на повышение концентрации цГМФ, которая, в свою очередь, зависит от NO. Стимуляция нервов, ответственных за сексуальную чувствительность, повышает продукцию окиси азота, которая становится связующим звеном между возбуждением и эрекцией, между желаемым и возможным.7 Как видите, все это очень напоминает регуляцию сосудистого тонуса.
Теперь легко понять, что может и чего не может "Виагра". Во-первых, "Виагра" не способна прямо воздействовать на пещеристые тела и заставить их расслабиться. Поэтому она не будет работать без сексуальной стимуляции. Во-вторых, "Виагру" не имеет смысла принимать для улучшения имеющейся потенции. Потенция определяется многими факторами, и она останется такой, какой была до возникновения половой слабости. В-третьих...вот здесь и начинается зыбкая почва. Дело в том, что создатели "Виагры" утверждают, что фосфодиэстераза-5 присутствует только в пещеристых телах. И что силденафил практически не оказывает влияние на ферменты, содержащиеся в сосудистой и сердечной ткани.8 Именно поэтому "Виагра" была признана абсолютно безопасной для здоровья человека. И тем не менее...
По данным американского Управления по лекарствам и пищевым продуктам (FDA), за период с марта по июль 1998 года из 3,6 миллиона людей, принимавших "Виагру", 123 человека скончались. Для 48 пациентов из США причина смерти была точно установлена. Два человека скончались от инсульта, 21 - от инфаркта миокарда, 17 - от остановки сердца, 4 - с признаками других сердечно-сосудистых симптомов, 3 - от патологий, связанных с коронарной артерией, и 1 - от острой гипотензии. FDA объясняет печальную статистику так:
1. "Виагра" преимущественно прописывается пожилым мужчинам, страдающими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Среди этой группы людей, естественно, наблюдается повышенная смертность.
2. "Виагра" понижает кровяное давление. Внезапное понижение кровяного давления может вызвать неожиданные реакции у людей с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Особенно опасно сочетание "Виагры" с органическими нитратами и донорами NO, которые часто используются в качестве сосудорасширяющих средств.
3. Причиной смерти может быть непривычная для данного пациента физическая активность после приема "Виагры", которая повышает риск обострения ишемической болезни и родственных заболеваний.9
На наш взгляд, первую и последнюю причины можно объединить. Давно замечено, что нарушения гемодинамики часто сопровождаются ослаблением потенции. Кроме того, гипертония и ишемическая болезнь мало располагают к физическим упражнениям. Напротив, сам факт приема "Виагры" может стимулировать необычайную физическую активность пациента. Дело в том, что максимальная концентрация силденафила в крови наблюдается через час после приема таблетки. В течение последующих 3 часов концентрация лекарства снижается вдвое. Поэтому "Виагру" рекомендуют принимать за 1 час до предполагаемой половой активности. Через 6-8 часов действие "Виагры" пропадает, как волшебство сказочной феи в сказке про Золушку. Наверняка Золушка, которая должна была покинуть бал ровно в полночь, танцевала до упаду. Стоит ли удивляться, что человек, заплативший за одну таблетку приличную сумму и достигший желаемого, забывает о стенокардии.
Стремление получить от синенькой таблетки максимум возможного может оказать на пожилого человека такое же действие, как неожиданная пробежка за автобусом. Именно поэтому врачи настаивают на тщательном обследовании пациента, который решил попробовать "Виагру". Обследование включает провокационную пробу с физической нагрузкой.10 Если ЭКГ, сделанная после физической нагрузки, выявляет ишемию миокарда, врач советует пациенту отказаться от удовольствия и рецепт не выписывает. Проблема заключается в том, что многим людям, особенно пожилого возраста, не так легко пойти к врачу с жалобами на половую слабость. Гораздо проще найти распространителей, которые продадут ему "Виагру" без рецепта... и без обследования. В приведенном примере с автобусом двигательная активность заканчивается таблеткой нитроглицерина под язык. Однако с "Виагрой" это невозможно. Сочетание "Виагры" и нитроглицерина может оказаться летальным, так как силденафил в 4 раза усиливает действие нитроглицерина, что, естественно, приводит к резкому падению давления.11
Что касается второго пункта, который объясняет смертность от "Виагры" падением давления, то в нем существенным моментом является лишь несовместимость с органическими нитратами, которые используются как гипотензивные средства. "Виагра" сама по себе, конечно, может понижать артериальное давление. У мужчин с ишемической болезнью систолическое и диастолическое артериальное давление снижается после применения "Виагры" на 7 и 10% соответственно.12 Однако такое падение давления не представляет угрозы для жизни.
Мрачные слухи, которыми успела обрасти "Виагра", заставляют ученых вновь и вновь проводить клинические испытания. Например, группа исследователей из Бостона наблюдала за поклонниками "Виагры" в течение года. Собранная статистика позволяет заключить, что из побочных реакций при приеме "Виагры" чаще всего наблюдаются головная боль (16%) и прилив крови к лицу (10%). Значительно реже - головокружение (2%) и ортостатическая гипотензия (менее 2%). А вот случаи обострений сердечно-сосудистых заболеваний у людей, принимающих "Виагру", бывают не чаще, чем у остальных.13
В другом исследовании приняли участие 3672 пациента, про которых точно было известно, что органические нитраты они не принимают. Действие "Виагры" изучалось двойным слепым методом, то есть до момента подведения итогов ни врачи, ни пациенты не знали, в каких таблетках содержится силденафил, а в каких плацебо. В исследовании приняли участие 357 (10%) человек с ишемической болезнью сердца. В результате появление эрекции отметили 70% пациентов, получавших "Виагру", и 20% людей из контрольной группы (!). На головную боль (25%), приливы крови (14%), диспепсию (12%) пожаловались только в группе "Виагры". Зато случаи сердечных приступов наблюдались как в той, так и в другой группе, причем с одинаковой частотой.14
Вывод напрашивается сам собой. Единственное, в чем можно упрекнуть "Виагру", это в несомненной эффективности. "Виагра" - первый лекарственный препарат, воздействующий непосредственно на механизм возникновения эрекции, в отличие, скажем, от иохимбина, который влияет преимущественно на нервно-психические параметры. Кроме того, она проста в применении и в большинстве случаев легко переносится пациентами.
Но не стоит забывать о том, что сексуальная активность в любом возрасте создает большую нагрузку на сердечно-сосудистую систему. И хотя возникновение долгожданной эрекции - несомненно волнующее событие, к рекомендациям врача все же стоит прислушаться. Если в результате обследования выявлена низкая толерантность к физической нагрузке и нестабильность гемодинамики, то "Виагру" лучше не принимать... Разумеется, если цена, назначенная Клеопатрой за ночь наслаждения, вас решительно не устраивает.

Список литературы
1. Furchgott RF. "A research trail over half a century". Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995; 35: 1-27.
2. Palmer RM, Rees DD, Ashton DS, Moncada S. "L-arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation". Biochem Biophys Res Commun 1988; 153(3): 1251-1256.
3. Curi TC, De Melo MP, Palanch AC, Miyasaka CK, Curi R. "Percentage of phagocytosis, production of O2.-, H2O2 and NO, and antioxidant enzyme activities of rat neutrophils in culture". Cell Biochem Funct 1998; 16(1): 43-49.
4. Hibbs JB Jr, Taintor RR, Vavrin Z, Rachlin EM. "Nitric oxide: a cytotoxic activated macrophage effector molecule". Biochem Biophys Res Commun 1988; 157(1): 87-94.
5. Wang R, Ghahary A, Shen YJ, Scott PG, Tredget EE. "Human dermal fibroblasts produce nitric oxide and express both constitutive and inducible nitric oxide synthase isoforms". J Invest Dermatol 1996; 106(3): 419-427.
6. Malizia E[Viagra: oral therapy of male erectile dysfunction I]. [Article in Italian] Clin Ter 1998 Sep-Oct;149(5):369-76
7. Boolell M, Allen MJ, Ballard SA, Gepi-Attee S, Muirhead GJ, Naylor AM, Osterloh IH, Gingell C. "Sildenafil: an orally active type 5 cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitor for the treatment of penile erectile dysfunction". Int J Impot Res 1996; 8(2): 47-52.
8. www.viagra.com (1999).
9. Food and Drug Administration Web Site. "Postmarketing Safety of Sildenafil Citrate (Viagra)," August 24, 1998.
10. Kloner RA. "Viagra: what every physician should know". Ear Nose Throat J 1998; 77(9): 783-786.
11. Jackson G, Benjamin N, Jackson N, Allen MJ. "Effects of sildenafil citrate on human hemodynamics". Am J Cardiol 1999; 83(5A): 13C-20C.
12. Webb DJ, Freestone S, Allen MJ, Muirhead GJ. "Sildenafil citrate and blood-pressure-lowering drugs: results of drug interaction studies with an organic nitrate and a calcium antagonist". Am J Cardiol 1999; 83(5A): 21C-28C.
13. Zusman RM, Morales A, Glasser DB, Osterloh IH. "Overall cardiovascular profile of sildenafil citrate". Am J Cardiol 1999; 83(5A): 35C-44C.
14. Conti CR, Pepine CJ, Sweeney M. "Efficacy and safety of sildenafil citrate in the treatment of erectile dysfunction in patients with ischemic heart disease". Am J Cardiol 1999; 83(5A): 29C

Анна Марголина, Журнал "Косметика и медицина" www.cmjournal.com