Ann. Intern. Med, 1995;123:89-96

 Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование

 Stephen Tyring, Rick A. Barbarash,  James E. Nahlik,  Antony Cunningham, John Marley,  Madalene Heng,  Terry Jones,  Ted Rea,  Ron Boon,  Robin Saltzman, and Collaborative Famciclovir Herpes Zoster Study Group

 ¨     Цель: Определить влияние лечения фамцикловиром на объективные и субъективные симптомы острого эпизода опоясывающего герпеса и постгерпетическую невралгию.

¨     Дизайн: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое клиническое исследование.

¨     Место проведения исследования: 36 медицинских центров в США, Канаде и Австралии.

¨     Пациенты: 419 иммунокомпетентных взрослых с неосложненным опоясывающим герпесом.

¨     Лечение: в течение 72 часов после появления сыпи пациенты рандомизировались в три терапевтических группы: фамцикловир  500 мг; фамцикловир 750 мг или плацебо три раза в сутки на протяжении 7 дней.

¨     Оценки: Элементы кожной сыпи осматривали ежедневно на протяжении 14 дней до образования струпов на всех элементах и далее один раз в неделю до полного заживления элементов. Материал для культивирования вируса на стадии везикул брали ежедневно. Интенсивность боли оценивали при каждом визите, во время которого осматривали элементы сыпи, и далее ежемесячно на протяжении 5 месяцев после заживления элементов. Безопасность фамцикловира оценивали в течение всего исследования.

¨     Результаты: Фамцикловир хорошо переносился пациентами, и его профиль безопасности был сходен с профилем безопасности плацебо. Фамцикловир ускорял заживление элементов сыпи и сокращал продолжительность выделения вируса в окружающую среду. Особенно важен тот факт, что у пациентов, леченных фамцикловиром, постгерпетическая невралгия купировалась быстрее (длительность примерно вдвое короче), чем у тех, кто получал плацебо. Различия между группой плацебо, с одной стороны и группой, получавшей 500 мг фамцикловира (отношение рисков 1.7 [95% ДИ, 1.1-2.7]) в другой стороны, а также между группой плацебо и группой, получавшей 750 мг фамцикловира (отношение рисков 1.9 [95% ДИ, 1.2-2.9]), были статистически значимыми (Р = 0.02 и 0.01 соответственно). У пациентов, леченных фамцикловиром, медиана продолжительности постгерпетической невралгии была меньше примерно на 2 месяца.

¨     Выводы: Прием внутрь фамцикловира в дозах 500 или 750 мг три раза в сутки в течение 7 дней является эффективной и хорошо переносимой терапией опоясывающего герпеса, которая сокращает продолжительность самого инвалидизирующего осложнения этой инфекции- - постгерпетической невралгии.

Опоясывающий герпес (herpes zoster) поражает до 20% людей [1]. Характерная герпетическая сыпь часто сопровождается сильной болью, дизестезиями и гиперчувствительностью кожи. Нерешенной задачей лечения пациентов с острым опоясывающим герпесом является терапия хронической боли. У многих пациентов боль исчезает после заживления элементов герпетической сыпи. Вместе с тем некоторые пациенты продолжают испытывать боль в течение долгого времени после заживления элементов сыпи; эту боль обычно называют постгерпетической невралгией. Постгерпетическая невралгия в настоящее время является самым частым осложнением опоясывающего герпеса и одним из самых трудноизлечимых болевых синдромов [2, 3]. С возрастом частота постгерпетической невралгии резко увеличивается [4, 5]; это осложнение возникает почти у половины пациентов старше 60 лет [2, 5].  Кроме того, у пожилых пациентов постгерпетическая невралгия протекает тяжелее и сохраняется дольше, чем у более молодых лиц [3]. Постгерпетическая невралгия, без сомнения, является самым мучительным проявлением опоясывающего герпеса как для самого пациента, так и для врача. На протяжении многих лет ацикловир был единственным пероральным противовирусным препаратом, разрешенным для лечения пациентов с острым опоясывающим герпесом, однако его влияние на постгерпетическую невралгию остается неоднозначным [6-10].

Фамцикловир, новый противовирусный препарат, был разрешен FDA для лечения острого опоясывающего герпеса в июне 1994 г. Фамцикловир - это хорошо абсорбирующаяся из желудочно-кишечного тракта (биодоступность 77%) [11] пероральная форма пенцикловира, активная против вируса варицелла-зостер, вирусов простого герпеса 1 и 2 типа и вируса Эпштейна-Барр [12-15]. Пенцикловир избирательно активируется в инфицированных вирусом клетках посредством фосфорилирования  до активной формы пенцикловира трифосфата. Вирусная тимидинкиназа превращает пенцикловир в пенцикловир монофосфат, который далее превращается клеточными ферментами в пенцикловир трифосфат [12., 16, 17]. Пенцикловир трифосфат угнетает вирусную ДНК-полимеразу, блокируя тем  самым синтез вирусной ДНК и репликацию вируса [16-19].

In vitro активность пенцикловира и ацикловира зависят от используемой клеточной линии и метода оценки, но обычно сходны между собой [14, 15, 20]. Концентрации, ингибирующие на 50% число бляшек в культурах легочных фибробластов человека, инфицированных вирусом варицелла-зостер, составляли 4.0±1.5 мкг/мл для пенцикловира и 4.0±1.1 мкг/мл для ацикловира [14]. Потенциальной важным с клинической точки зрения свойством пенцикловира фосфата  является то, что он присутствует в инфицированных вирусом клетках дольше, чем ацикловира трифосфат [19]. Для клеток, инфицированных вирусом варицелла-зостер, период полувыведения пенцикловира трифосфата составляет 9.1 часа, тогда как период полувыведения ацикловира трифосфата равен всего лишь 0. 8 часа [19, 21]. Таким образом, пенцикловира трифосфат  может продолжать ингибировать репликацию вируса в клетках и тогда, когда его концентрации в сыворотке находятся ниже ингибирующего уровня.

Стабильно высокая биодоступность при пероральном приеме в сочетании с длительным периодом полувыведения пенцикловира трифосфата из клеток, инфицированных вирусом варицелла-зостер, дает основание считать, что фамцикловир обладает клинически важными преимуществами при лечении опоясывающего герпеса. Эти преимущества включают  меньшую общую суточную дозу и более редкий прием. Поскольку ожидалось, что персистирующая противовирусная активность фамцикловира при его ежедневном приеме приведет к повышению клинической эффективности, особенно в отношении постгерпетической невралгии, мы провели исследование влияния фамцикловира на острый опоясывающий герпес и на постгерпетическую невралгию.

 Методы

 Дизайн исследования

 В этом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом клиническом исследовании мы сравнивали эффективность и безопасность фамцикловира в дозах 500 или 750 мг три раза в сутки на протяжении 7 дней с такими же параметрами плацебо при лечении пациентов с неосложненным острым опоясывающим герпесом.

Пригодными для участия в исследовании считали иммунокомпетентных пациентов в возрасте 18 лет и старше с клинически диагностированным неосложненным опоясывающим герпесом, которые дали письменное информированное согласие. К критериям исключения относились герпетические высыпания, которые присутствовали более 72 часов, осложнения опоясывающего герпеса (например, поражение глаз или внутренних органов, диссеминированный опоясывающий герпес); наличие струпов в момент скрининга; другие серьезные предсуществующие заболевания (такие, как нарушения иммунитета или ВИЧ-инфекция), а также беременность и лактация.

Пациентам, включенным в настоящее исследование, запрещалось использовать любые другие противовирусные препараты и иммуномодуляторы, а также обрабатывать элементы высыпания любыми местными препаратами в течение всего исследования.

 Обследование пациентов

 Пациенты должны были посещать клинику для осмотра элементов высыпания и оценки боли ежедневно в течение 7 дней лечения и затем ежедневно в течение 7 дней после окончания терапии. Тех пациентов, у которых элементы были полностью покрыты струпами к 7-му дню, обследовали через день в течение 7-дневного периода после окончания терапии. После 14-го дня все пациенты должны были посещать клинику один раз в неделю до полного отпадения струпов. После заживления элементов высыпания пациентов обследовали на наличие постгерпетической невралгии (которой считали боль после заживления элементов) один раз в месяц на протяжении еще 5 месяцев. Эти ежемесячные оценки боли проводили у всех пациентов, даже если постгерпетическая невралгия проходила до окончания исследования. Тех пациентов, которые осуществили менее 80% запланированных клинических визитов, считали не соблюдавшими протокол исследования.

Высыпания (папулы, пустулы, язвы и корочки) в первичном дерматоме классифицировали как отсутствие элементов или же как легкие (<25 элементов), средней тяжести (25-50 элементов) и тяжелые (>50 элементов). Материал для выделения вируса в культуре клеток брали при первом обследовании и далее ежедневно из везикул. Пациентов просили оценить свою боль как "отсутствие боли ", "слабая боль", "умеренная боль" и "сильная боль". Критерии слабой, умеренной и сильной боли не были указаны.

Побочные эффекты оценивали во время каждого визита по таким параметрам, как время возникновения, продолжительность, тяжесть и связь, по мнению исследователя, с исследуемым препаратом. У пациентов брали пробы крови для гематологических или биохимических исследований, а также пробы мочи для анализа с помощью индикаторных полосок перед началом терапии и во время последнего терапевтического визита. 

Статистический анализ

 Конечные точки эффективности оценивали посредством стандартного анализf "выживаемости". В нашем анализе мы использовали регрессионную модель пропорциональных рисков по Коксу [22]. Зависимые от времени коварианты вводили в эту модель для оценки допущения о пропорциональность рисков, а для оценки эффективности применяли модель, которая включала основные эффекты терапии. Статистические выводы основывались на значимости оцененных отношений рисков. Отношения риска, превышавшие 1, свидетельствовали о более быстром возникновении события у пациентов, получавших фамцикловир, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Оцененное отношение рисков, равное 2, свидетельствовало о том, что соответствующее событие происходило в два раза быстрее у пациентов, леченных фамцикловиром, чем у пациентов, получавших плацебо. Для каждой конечной точки проводили два сравнения: эффект 500 мг фамцикловира сравнивали с эффектом плацебо и эффект 750 мг фамцикловира также сравнивали с эффектом плацебо. Кроме того, мы использовали оценки Каплана-Мейера кумулятивного процента пациентов, у которых наступило событие, для графической иллюстрации результатов этого исследования. Для анализа пропорциональных данных мы использовали точный критерий Фишера (двусторонний).

Главным параметром эффективности было время до образования струпов на всех элементах высыпания. Вторичные параметры включали продолжительность выделения вируса в окружающую среду; время до исчезновения везикул, язв, струпов и острой боли и длительность постгерпетической невралгии (т. е. время до исчезновения боли после заживления элементов высыпания). Временем заживления считали момент, когда у пациента впервые отсутствовали папулы, везикулы, язвы или струпы, и после которого они не наблюдались у него при всех последующих визитах. Аналогичным образом, временем до разрешения того или иного клинического симптома считали  время, потребовавшееся для полного исчезновения этого симптома, который не должен был вновь возникать в последующем. Продолжительность выделения вируса в окружающую среду измеряли числом дней от приема первой дозы исследуемого препарата до последней положительной культуры.

До начала исследования в него планировалось включить 400 пациентов; это число было выбрано для обеспечения наличия 300 поддающихся оценке пациентов (по 100 пациентов в каждой группе). Такой объем выборки обеспечивал 80% мощность выявления значимого различия между группой, леченной фамцикловиром, и группой, получавшей плацебо, при допущении истинного отношения рисков, равного 1.5, и экспоненциального времени до полного образования струпов на всех элементах высыпания (или времени до возникновения события). Мы анализировали данные как по группе intention-to-treat (все пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата), так и по группе, пригодной для оценки эффективности (пациенты, полностью выполнившие протокол исследования).  Мы определили группу, пригодную для оценки эффективности, проспективно, т. е.  до вскрытия кода рандомизации.

Результаты обоих анализов были в целом сходными, и поэтому мы представили данные о группе intention-to-treat (в тех случаях, когда специально не указано иное). Мы также провели оценку проспективно установленных подгрупп, разделенных по возрасту, по продолжительности высыпаний в момент включения в исследование и тяжести высыпания в момент включения. В анализ безопасности были включены все пациенты, принявшие хотя бы одну дозу исследуемого препарата. В каждый анализ включали всех пациентов, в отношении которых имелась информация о соответствующей конечной точке. Например в анализ времени до исчезновения струпов включали всех пациентов, у которых были струпы во время исследования. Таким образом, число пациентов в каждом анализе времени до исчезновения того или иного симптома, может варьироваться, поскольку в соответствующий анализ включали только тех пациентов, у которых имел место определенный симптом.

 Результаты

 Демографические характеристики

 В табл. 1 показаны характеристики пациентов группы intention-to-treat (n = 419), включая пол, возраст, продолжительность высыпания, локализацию высыпаний, тяжесть высыпания и интенсивность боли. Из этих 419 пациентов 138 получали 500 мг фамцикловира, 135 - 750 мг фамцикловира и 146 - плацебо. Примерно половину пациентов составляли женщины, а средний возраст пациентов равнялся 50 г.  Более чем у половины пациентов в момент включения в исследование имели место тяжелые высыпания (> 50 элементов), и более чем 60%  пациентов в момент включения в исследование испытывали умеренную или сильную боль.

Группа intention-to-treat и группа, пригодная для оценки эффективности (n = 323), имели одинаковые исходные характеристики. Распределение пациентов, исключенных из группы, пригодной для оценки эффективности, и причины исключения были сходными во всех трех лечебных группах. Самыми частыми причинами исключения из группы, пригодной для анализа эффективности, были наличие струпов в момент начала исследования, степень соблюдения режима терапии менее 80%, ВИЧ-серопозитивность и обнаружение в культурах вируса простого герпеса (табл. 2).

 Соблюдение графика визитов

 Во время острой фазы болезни пять пациентов не осуществили запланированные визиты (табл. 2). В фазе постгерпетической невралгии на протяжении 5 месяцев после заживления элементов высыпания были обследованы почти 90% пациентов.

 Дерматологическая оценка

 Фамцикловир, по сравнению с плацебо, ускорял заживление элементов герпетической сыпи, о чем свидетельствует более короткое время до образования струпов на всех элементах и до исчезновения везикул, язв и струпов. В целом, результаты анализа группы intention-to-treat и группы, пригодной для оценки эффективности, были сходными (табл. 3).

 Таблица 1. Характеристики пациентов в момент включения в исследование

*Один пациент (0.7%) был включен в исследование через 77 часов после появления высыпаний.

Таблица 2.  Пациенты, исключенные из группы, пригодной для оценки эффективности

*У некоторых пациентов было больше одной причины исключения, и поэтому число пациентов, исключенных из каждой группы, меньше арифметической суммы числа пациентов в каждой колонке.

 В анализах группы intention-to-treat и группы, пригодной для оценки эффективности, отношение рисков свидетельствует о том, что все элементы покрывались струпами в 1.3-1.5 раза быстрее как в группе, получавшей 500 мг фамцикловира (отношение рисков в группе intention-to-treat, и в группе, пригодной для оценки эффективности, 1.3 и 1.5 соответственно), так и группе, получавшей 750 мг фамцикловира (отношение рисков в группе intention-to-treat и в группе, пригодной для оценки эффективности, 1.4 и 1.5 соответственно). Следует отметить, однако, что статистически значимые различия были обнаружены у пациентов, получавших 500 мг фамцикловира, только при анализе группы, пригодной для оценки эффективности (Р = 0.02); у пациентов, получавших 750 мг фамцикловира, статистически значимые различия (Р = 0.02) были выявлены при анализах в группе intention-to-treat и в группе, пригодной для оценки эффективности.  

Таблица 3. Исчезновение кожных элементов*

*Анализы в группах intention-to-treat и в группах, пригодных для оценки эффективности. Значения для групп, пригодных для оценки эффективности, показаны в круглых скобках.

^†Отношения рисков, превышающие 1, свидетельствуют о том, что соответствующее событие наступало быстрее у пациентов, получавших фамцикловир, чем у пациентов, получавших плацебо.

^‡Различие статистически незначимо после внесения поправки на множественные сравнения [23].

 Вирусологическая оценка

Вирусные культуры были получены у 406 пациентов. Отношение рисков для времени до последней положительной культуры составило 2.0 (95% ДИ, 1.4-3.0) в группе, получавшей 500 мг фамцикловира, и 2.3 (95% ДИ, 1.5-3.3) в группе, которая получала 750 мг фамцикловира. Это свидетельствует о том, что пациенты, леченные фамцикловиром, перестали выделять вирус в окружающую среду примерно в два раза быстрее, чем пациенты, получавшие плацебо. Снижение продолжительности выделения вируса было статистически значимым в обеих группах, леченных фамцикловиром (P=0.0005 и P<0.0001, соответственно). Исходно вирус варицелла-зостер был обнаружен в культуре у 55, 66 и 61% пациентов в группах, получавших 500 мг фамцикловира, 750 мг фамцикловира и плацебо соответственно. Из пациентов с исходно положительными культурами у 53%, леченных 500 мг фамцикловира, и у 59%, леченных 750 мг фамцикловира, последняя положительная культура была получена из материала везикул, взятого через 1 день после начала лечения, тогда как в группе, получавшей плацебо, был только 31% таких пациентов. Медиана времени до последней положительной культуры составила 1 день для обеих групп фамцикловира (80 и 91 пациент соответственно) и 2 дня для группы плацебо (102 пациента).

Оценка острой боли

Медианы времени до прекращения боли острой фазы составили 20, 21 и 22 дня для групп, получавших 500 мг фамцикловира (n = 132), 750 мг фамцикловира (n = 133) и плацебо (n = 142) соответственно. Отношения рисков равнялись 1.2 (95% ДИ, 0.9-1.6) для группы, получавшей 500 мг фамцикловира, и 1.1 (95% ДИ, 0.8-1.5) для группы, получавшей 750 мг фамцикловира. Статистически значимые различия были выявлены только в группе, пригодной для оценки эффективности, в отношении времени до исчезновения острой боли у 103 пациентов, получавших 500 мг фамцикловира, по сравнению с 108 пациентами, получавшими плацебо (отношение рисков 1.5 [95% ДИ, 1.1-2.2]; P=0.02; n = 103).

Следует отметить также, что боль проходила быстрее у пациентов с тяжелым высыпанием (>50 элементов) в момент включения в исследование, как в группе, получавшей 500 мг фамцикловира (отношение рисков по группе intention-to-treat и по группе, пригодной для оценки эффективности, 1.9 [95% ДИ,1.3-3.0]; P = 0.0028; n = 77 и 2.9 [95% ДИ, 1.7-5.0]; P = 0.0001; n = 57), так и в группе, получавшей 750 мг фамцикловира (отношение рисков по группе intention-to-treat и по группе, пригодной для оценки эффективности,  1.3 [95% ДИ,0.8 -2.1]; P = 0.21; n = 71 и 2.0 [95% ДИ, 1.2-3.4]; P = 0.01; n = 57), чем у пациентов из группы плацебо с тяжелым высыпанием (75 пациентов в группе intention-to-treat и 61 пациент в группе, пригодной для оценки эффективности). В группах intention-to-treat медиана времени для исчезновения боли составила 20 дней у пациентов, получавших 500 мг фамцикловира, 27 дней у пациентов, получавших 750 мг фамцикловира, и 30 дней у пациентов, получавших плацебо. В группах, пригодных для оценки эффективности, медианы составили 20, 27 и 53 дня соответственно. Никаких устойчивых тенденций в длительности острой боли не было обнаружено у пациентов с исходно слабой или умеренной болью.

Оценка постгерпетической невралгии

Постгерпетическая невралгия возникла у 186 (44%) из 419 пациентов, участвовавших в этом исследовании. Процент пациентов, у которых возникла постгерпетическая невралгия, был сходным в каждой из трех лечебных групп. Фамцикловир в обеих дозах вызвал статистически значимое сокращение продолжительности постгерпетической невралгии у всех пациентов, леченных этим препаратом (рис. 1, верхняя часть). Отношение шансов составило 1.7 для группы, получавшей 500 мг, и 1.9 для группы, получавшей 750 мг фамцикловира. Это свидетельствует о сокращении почти в два раза времени до исчезновения постгерпетической невралгии в этих группах по сравнению с группой, получавшей плацебо; значения показателя Р для двух доз фамцикловира составили 0.02 и 0.005 соответственно (табл. 4). Медианы времени до исчезновения постгерпетической невралгии составили 63 дня в группе, получавшей 500 мг фамцикловира, 61 день в группе, получавшей 750 мг фамцикловира, и 119 дней в группе, которая получала плацебо.

В подгруппе пациентов с наиболее высокой вероятностью развития постгерпетической невралгии, т. е. у лиц в возрасте 50 лет и старше, постгерпетическая невралгия исчезла в 2.6 раза быстрее у тех, кто получал фамцикловир, чем у тех, кто получал плацебо (Р = 0.004 для группы, получавшей 500 мг, и Р = 0.003 для группы, получавшей 750 мг этого препарата; рис. 1, нижняя часть). Медиана времени до исчезновения постгерпетической невралгии в этой старшей возрастной группе составила 63 дня для пациентов, получавших 500 мг фамцикловира, 63 дня для пациентов, которые получали 750 этого препарата, и 163 дня для пациентов, получавших плацебо. Это свидетельствует о том, что у пациентов, леченных фамцикловиром постгерпетическая невралгия была почти на 3.5 месяца короче. У пациентов моложе 50 лет лечение фамцикловиром не сократило продолжительность постгерпетической невралгии.

Корректировка анализов на ковариаты

Мы изучили влияние ковариат на результаты анализов времени до образования струпов на всех элементах и времени до исчезновения постгерпетической невралгии. Результаты пошаговой регрессионной модели, в которую вводили только важные ковариаты (P<0.2), показаны в табл. 5. После поправки на возрастную группу, продолжительность и тяжесть высыпания в момент включения в исследование отношения рисков для времени образования струпов на всех элементах составили 1.3 для группы, леченной 500 мг фамцикловира, и 1.4 для группы, получавшей 750 мг фамцикловира. Эти данные согласуются с результатами анализа данных, показанных в табл. 3. После попрвки на возрастную группу, тяжесть высыпания и интенсивность боли в момент включения в исследование отношения рисков для времени  до исчезновения постгерпетической невралгии (2.0 для обеих групп фамцикловира) были сходны с отношениями рисков при нескорректированном анализе (табл. 4). Таким образом, терапевтический эффект фамцикловира сохранялся и при внесении поправок на важные ковариаты.

Таблица 4. Исчезновение постгерпетической невралгии*

*Анализы в группе intention-to-treat и в группе, пригодной для оценки эффективности.

^† Отношения шансов, превышающие 1, свидетельствуют о более быстром наступлении события у пациентов, получавших фамцикловир, чем у пациентов, которые получали плацебо.

^‡Фамцикловир не ускорил исчезновение постгерпетической невралгии у пациентов моложе 50 лет.

Безопасность

Фамцикловир хорошо переносился пациентами, и его профиль безопасности был сходен с профилем безопасности плацебо. Самыми частыми побочными эффектами были головная боль, на которую жаловались 23.2% пациентов, получавших 500 мг фамцикловира 22.2% пациентов, получавших 750 мг фамцикловира и 17.8% пациентов, получавших плацебо, и тошнота (у 12.3, 12.6 и 11.6% пациентов соответственно). Среди побочных эффектов, оцененных исследователями как связанные с исследуемым препаратом (эту связь классифицировали как определенную, вероятную или неизвестной степени, а также включали в эту категорию случаи, в отношении которых не было данных оценки), самыми частыми в группах, получавших 500 мг фамцикловира, 750 мг фамцикловира и плацебо, были головная боль (у  8.0, 8.1 и 6.8% пациентов соответственно) и тошнота (у 5.1, 3.0 и 8.2% пациентов соответственно). Фамцикловир не вызывал изменений гематологических показателей, функций печени, биохимических показателей и результатов анализа мочи.

Рис. 1. Время до исчезновения постгерпетической невралгии (анализы intention-to-treat). Верхняя часть. Время до исчезновения постгерпетической невралгии (ПГН) у всех пациентов в разных лечебных группах: 500 мг фамцикловира в сравнении с плацебо (Р = 0.02) и 750 мг фамцикловира в сравнении с плацебо (Р = 0.005). Нижняя часть. Время до исчезновения постгерпетической невралгии у пациентов 50 лет и старше в разных лечебных группах: 500 мг фамцикловира в сравнении с плацебо (Р = 0.0044) и 750 мг фамцикловира в сравнении с плацебо (Р = 0.0030). Числа внизу каждой части означают число пациентов, у которых интенсивность боли оценивали во время каждого ежемесячного визита после заживления элементов высыпания.

Таблица 5. Анализы с поправками на ковариаты

* Отношения шансов, превышающие 1, свидетельствуют о более быстром наступлении события у пациентов, получавших фамцикловир, чем у пациентов, которые получали плацебо.

Обсуждение

Прием фамцикловира три раза в сутки на протяжении 7 дней ускорял заживление элементов высыпания и статистически значимо сокращал продолжительность выделения вируса в окружающую среду. Самым важным, однако, было статистически значимое сокращение продолжительности постгерпетической невралгии у пациентов, леченных фамцикловиром, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо. Фамцикловир хорошо переносился получавшими его пациентами, у которых частота побочных эффектов была сходна с таковой у пациентов, получавших плацебо. При общем анализе данных мы не выявили зависимости доза-ответ в плане эффективности и безопасности в группах, получавших разные дозы фамцикловира. Фамцикловир, в дозе 500 мг три раза в сутки на протяжении 7 дней, разрешен FDA для лечения острого опоясывающего герпеса главным образом на основании результатов нашего плацебо-контролируемого клинического исследования, аналогичного исследования, в котором контролем служил ацикловир [24], и общего профиля безопасности фамцикловира [25].

На протяжении многих лет единственным пероральным противовирусным препаратом, разрешенным для лечения острого опоясывающего герпеса, был ацикловир, который применяли в дозе 800 мг пять раз в сутки на протяжении 7-10 дней. Его эффективность в плане  облегчения острых объективных и субъективных симптомов опоясывающего герпеса твердо доказана [6, 7, 26-28], однако "влияние ацикловира на постгерпетическую невралгию не столь однозначно" [10].

Постгерпетическая невралгия является частым тяжелым осложнением опоясывающего герпеса. В самом крупном клиническом исследовании ацикловира у пациентов с опоясывающим герпесом McKendrick  и соавт. [8] не обнаружили различий между ацикловиром и плацебо в плане частоты и продолжительности постгерпетической невралгии, даже несмотря на то, что в их исследование включали только пациентов с наибольшим риском развития постгерпетической невралгии (т. е. пожилых лиц). По двум менее крупным клиническим исследованиям (Huff и соавт. [7] и Morton and Thompson [29]), в которых процент молодых и пожилых пациентов был примерно одинаковым,  приведены данные о частоте и распространенности постгерпетической невралгии, но ни в одной статье ничего не говорится о продолжительности невралгии. Huff и соавт. отметили значимое различие в частоте постгерпетической невралгии между пациентами, леченными ацикловиром, и пациентами, получавшими плацебо, в период с 1-го по 3-й месяц, но не обнаружили различий в частоте боли в период с 4-го по 6-й месяц. Morton and Thompson [29] сообщили, что месячная распространенность хронической боли на второй и третьем месяцах была значимо ниже у пациентов, леченных ацикловиром, но они не выявили значимого уменьшения этого показателя в период с 4-го по 6-й месяц.

При повторном анализе [9] данных одного из этих исследований было обнаружено значимое влияние на всю связанную с опоясывающим герпесом боль (т. е. на континуум боли от момента включения в исследование до полного исчезновения симптомов), однако этот анализ не затрагивал постгерпетическую невралгию. В одном недавнем исследовании для лечения острого опоясывающего герпеса применяли ацикловир в течение 7-21 дня в комбинации с преднизолоном или без него [10]. Это исследование не контролировалось с помощью плацебо, и поэтому оно не дает возможности сделать какой-либо вывод, касающийся влияния ацикловира на постгерпетическую невралгию.

Постгерпетическую невралгию определяли от начала острого опоясывающего герпеса [6-8, 29], во временные точки, варьировавшиеся от 1 до 6 месяцев после появления герпетических высыпаний, и, как было сделано в нашем исследовании, относительно момента заживления герпетических элементов [30, 31]. Вследствие различий определения понятия "постгерпетическая невралгия" в разных исследованиях сопоставимость групп пациентов можно продемонстрировать посредством изучения у пациентов, получавших плацебо, распространенности боли, которая сохранялась на протяжении 6 месяцев после появления герпетических высыпаний. В нашем исследовании 18.5% пациентов, получавших плацебо, жаловались на боль спустя 6 месяцев после появления высыпаний;  это согласуется с распространенностью боли у пациентов, получавших плацебо, в других исследованиях [6, 8, 29].

В нашем исследовании обе дозы фамцикловира, по сравнению с плацебо, статистически значимо  снизили продолжительность постгерпетической невралгии. Следует отметить, что мы определяли постгерпетическую невралгию проспективно и использовали строгие статистические методы  для выражения относительной продолжительности постгерпетической невралгии в разных лечебных группах в течение всего периода контрольного наблюдения (5 месяцев после заживления элементов высыпаний) в виде единого сводного статистического показателя (отношение рисков). В нашем исследовании временем исчезновения постгерпетической невралгии считался момент, когда пациенты сообщали о прекращении связанной с опоясывающим герпесом боли, и, что особенно важно, после которого они больше никогда не жаловались на боль в течение всей оставшейся части исследования. По этой причине очень важное значение имела высокая степень соблюдения графика визитов во время постгерпетической фазы. Постгерпетическая невралгия прекращалась почти в два раза быстрее у пациентов, которых во время острого опоясывающего герпеса лечили фамцикловиром, чем у пациентов, получавших плацебо (группа, получавшая 500 мг фамцикловира: отношение рисков 1.7 [Р = 0.02] и группа, получавшая 750 мг фамцикловира: отношение рисков 1.9 [Р = 0.005]), благодаря чему медиана продолжительности постгерпетической невралгии снизилась примерно на 2 месяца (рис. 1, верхняя часть). Среди пациентов более старшего возраста (50 лет и старше), которые подвержены наибольшему риску развития постгерпетической невралгии и у которых она продолжается дольше, боль прекратилась в 2.6 раза быстрее у тех, кого во время острого опоясывающего герпеса лечили фамцикловиром, чем у тех, кто в это время получал плацебо (группа, получавшая 500 мг фамцикловира: Р = 0.0044; группа, получавшая 750 мг фамцикловира: Р = 0.003), благодаря чему медиана продолжительности постгерпетической невралгии снизилась на 3.5 месяца (рис. 1, нижняя часть).

Таким образом, пероральный прием фамцикловира в дозах 500 или 750 мг  три раза в сутки в течение 7 дней во время острого опоясывающего герпеса принес значимую пользу  иммунокомпетентным пациентам. Эта терапия была удобна для пациентов, хорошо переносилась ими, ускорила заживление элементов герпетической сыпи и сократила продолжительность постгерпетической невралгии.

Список литературы

1.     Gelb LD. Varicella zoster virus infection. Current Opinion in Infectious Diseases. 1989;2:256-61.

2.     Portenoy RK, Duma C, Foley KM. Acute herpetic and postherpetic neuralgia: clinical review and current management. Ann Neurol. 1986 Dec;20(6):651-64. Review.

3.     Loeser JD. Herpes zoster and postherpetic neuralgia. Pain. 1986 May;25(2):149-64.

4.     Strommen GL, Pucino F, Tight RR, Beck CL. Human infection with herpes zoster: etiology, pathophysiology, diagnosis, clinical course, and treatment. Pharmacotherapy. 1988;8(1):52-68.

5.     Demogaras JM, Kierland RR. The outcome of patients with herpes zoster. Arch Dermatol. 1957; 75:193-6.

6.     Wood MJ, Ogan PH, McKendrick MW, Care CD, McGill JI, Webb EM. Efficacy of oral acyclovir treatment of acute herpes zoster. Am J Med. 1988 Aug 29;85(2A):79-83.

7.     Huff JC, Bean B, Balfour HH Jr, Laskin OL, Connor JD, Corey L, Bryson YJ, McGuirt P. Therapy of herpes zoster with oral acyclovir. Am J Med. 1988 Aug 29;85(2A):84-9.

8.     McKendrick MW, McGill JI, Wood MJ. Lack of effect of acyclovir on postherpetic neuralgia. BMJ. 1989 Feb 18;298(6671):431.

9.     Huff JC, Drucker JL, Clemmer A, Laskin OL, Connor JD, Bryson YJ, Balfour HH Jr. Effect of oral acyclovir on pain resolution in herpes zoster: a reanalysis.J Med Virol. 1993;Suppl 1:93-6.

10.  Wood MJ, Johnson RW, McKendrick MW, Taylor J, Mandal BK, Crooks J. A randomized trial of acyclovir for 7 days or 21 days with and without prednisolone for treatment of acute herpes zoster. N Engl J Med. 1994 Mar 31;330(13):896-900.

11.  Pue MA, Benet LZ. Pharmacokinetics of famciclovir in man. Antiviral Chem  Chemother. 1993;4(Suppl 1):47-55.

12.  Boyd MR, Bacon TH, Sutton D, Cole M. Antiherpesvirus activity of 9-(4-hydroxy-3-hydroxy-methylbut-1-yl)guanine (BRL 39123) in cell culture. Antimicrob Agents Chemother. 1987 Aug;31(8):1238-42.

13.  Boyd MR, Boon RJ, Fowles SE, Pagano K, Prince WT, Sutton D., et al. Some biological properties of BRL 42810, a well-absorbed oral pro-drug of the anti-herpesvirus agent BRL 39123). Antiviral Res. 1988;9:11-38.

14.  Boyd MR, Safrin S, Kern ER. Penciclovir: a review of spectrum of activity, selectivity, and cross-resistance pattern. Antiviral Chem Chemother. 1993;4(Suppl 1):3-11.

15.  Bacon T, Schinazi R. An overview of the further evaluation of penciclovir against herpes simplex virus and varicella-zoster virus in cell culture, highlighting contrasts with acyclovir. Antiviral Chem Chemother. 1993; 4(Suppl 1):25-36.

16.  Vere Hodge RA, Perkins RM. Mode of action of 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guanine (BRL 39123) against herpes simplex virus in MRC-5 cells. Antimicrob Agents Chemother. 1989;33:223-9.

17.  Vere Hodge RA, Cheng YC. The mode of action of penciclovir. Antiviral Chem  Chemother. 1993;4(Suppl 1):13-24.

18.  Vere Hodge RA, Darlison SJ, Earnshaw DL, Readshaw SA. Use of isotopically chiral [4'-13C]penciclovir and 13C NMR to determine the specificity and absolute configuration of penciclovir phosphate esters formed in HSV-1 and HSV-2 infected cells and by HSV-1-encoded thymidine kinase. Chirality. 1993;5(8):583-8.

19.  Earnshaw DL, Bacon TH, Darlison SJ, Edmonds K, Perkins RM, Vere Hodge RA. Mode of antiviral action of penciclovir in MRC-5 cells infected with herpes simplex virus type 1 (HSV-1), HSV-2, and varicella-zoster virus. Antimicrob Agents Chemother. 1992 Dec;36(12):2747-57.

20.  DeClercq E. Effect of acyclovir, bromovinyldeoxyuridine, vidarabine, and L-lysine on latent ganglionic herpes simplex virus in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 1982;21:661-3.

21.  Standring-Cox R, Bacon TH, Howard B, Gilbart J, Boyd MR. Prolonged activity of penciclovir in cell culture against varicella-zoster virus [Abstract}. Antiviral Res. 1994;23(Suppl 1):96.

22.  Cox DR. Regression models and life tables (with discussion). J Royal Stat Soc. 1972;34:187-200.

23.  Hochberg Y. A sharper Bonferroni procedure for multiple tests of significance. Biometica. 1988;75:800-2.

24.  Degreef H. Famciclovir, a new oral antiherpes drug: results of the first controlled clinical study demonstrating its efficacy and safety in the treatment of uncomplicated herpes zoster in immunocompetent patients. International Journal of Antimicrobial Agents. 1994;4:241-6.

25.  Saltzman R, Jurewicz R, Boon R. Safety of famciclovir in patients with herpes zoster and genital herpes. Antimicrob Agents Chemother. 1994 Oct;38(10):2454-7.

26.  McKendrick MW, McGill JI, White JE, Wood MJ. Oral acyclovir in acute herpes zoster. Br Med J (Clin Res Ed). 1986 Dec 13;293(6561):1529-32.

27.  Wood MJ, McKendrick MW, McGill JI. Oral acyclovir for acute herpes zoster infections in immune-competent adults. Infection. 1987;15 Suppl 1:S9-13.

28.  Sasadeusz JJ, Sacks SL. Systemic antivirals in herpesvirus infections. Dermatol Clin. 1993 Jan;11(1):171-85.

29.  Morton P, Thomson AN. Oral acyclovir in the treatment of herpes zoster in general practice. N Z Med J. 1989 Mar 8;102(863):93-5.

30.  Cobo LM, Foulks GN, Liesegang T, Lass J, Sutphin JE, Wilhelmus K, Jones DB, Chapman S, Segreti AC, King DH. Oral acyclovir in the treatment of acute herpes zoster ophthalmicus. Ophthalmology. 1986 Jun;93(6):763-70.

31.  Watson PN, Evans RJ. Postherpetic neuralgia. A review. Arch Neurol. 1986 Aug;43(8):836-40.